| 肝纖維化的發(fā)生機制一直是人們關注的焦點。近10年的研究結果表明肝臟星狀細胞激活肝纖維化發(fā)生機制的中心環(huán)節(jié)。肝臟星狀細胞的激活過程非常復雜，有多種細胞及因子參與。Gressner將這一過程分為炎癥前、炎癥及炎癥后三個階段，而Friedman將其分為起始和擴展兩個階段。（一） 起始階段 當肝實質受損傷時，肝細胞、內皮細胞、Kupffer細胞及血小板均可通過旁分泌作用激活星狀細胞。受損肝細胞所產生的脂質過氧化產物可活化c-myb和NFkb從而激活星狀細胞；受損的內皮細胞表達一種能夠促進星狀細胞激活的剪接變體性細胞性纖維連接蛋白，不可釋放PDGF、VEGF、bFGF、TGF-β、IGF和內皮素等，并參與潛在型TGF的激活； Kupffer細胞被激活后可產生許多細胞因子，包括能夠活化NFkb的TNF-α；而血小板可以釋放多種促進有絲分裂、促進纖維化的細胞因子，如PDGF、TGF-β、EGF和IGF等。這些旁分泌因子通過不同的細胞內信號傳導通路，活化一系列核轉錄因子如c-myb、NFkb、SPI、c-jun/API和STAT-1等。而間質的損傷破壞了血竇內皮下的功能性基底膜，亦可促進星狀細胞的表型改變而使其激活。這些因素綜合起來，誘導或激發(fā)肝臟星狀細胞的基因和表型發(fā)生改變，例如表達一些受體并對細胞因子或其它刺激發(fā)生反應。（二） 擴展階段 經過激活的起始階段，在正常狀態(tài)下“靜止”的肝臟星狀細胞獲得了一系列新的表型：增殖性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解、視黃酸類丟失、釋放細胞因子等。這種已被激活的星狀細胞即稱為肌成纖維細胞樣細胞。這時，已被激活的肝臟星狀細胞不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調控，而且能夠通過自分泌效應維持和擴展其激活狀態(tài)。其結果是肝臟星狀細胞大量增殖、活化，并產生大量細胞外基質，而對細胞外基質的降解相對或絕對不足，最終導致纖維化。在這一過程中涉及的細胞因子及其效應的細胞來源 |
